开氯氮平时，请不要恐惧
最近一项发表于《斯堪的纳维亚精神病学报》（Acta Psychiatr Scand. 2014 Jul;130(1):16-24.）的研究显示，就氯氮平在精神科治疗中使用不足的现状而言，医生对患者服用氯氮平不依从的恐惧在其中扮演着角色。有趣的是，一项由美国开展、针对抗精神病药治疗不依从的最大规模（n=2247）研究却显示，情况恰恰相反：医生毫无争议地偏爱氯氮平：白人群体使用氯氮平治疗的天数是非氯氮平治疗的2倍，而在拉丁及非裔美国人中，这一数字达到了3倍。这一数据显示，氯氮平的治疗依从性并不是最差的，甚至是最好或最长的。
氯氮平的安全性同样被一些人视为起始治疗的阻碍。这一议题可分为以下三种治疗过程中可能出现的不良反应：
1、粒细胞缺乏。这是精神科医生三个安全性顾虑中最主要的一个。服用氯氮平的患者中，氯氮平所致粒细胞缺乏的死亡率已被降至很低的水平，仅为0.1-0.3‰，这或许应归功于强制性的白细胞监测，这一使得早期监测及治疗成为可能。
2、心肌炎。这一临床状况存在很强的地域性：澳大利亚发生率最高，也不过只有7.0‰，而这一数字已经是世界其他地区发病率的10-100倍。因此，在澳大利亚及新西兰以外的地区，心肌炎的发病率是如此之低，以至于难以作为临床安全性问题而加以考虑。
3、总体死亡率。有人担心，使用氯氮平会导致总体死亡率升高。在迄今为止的三项研究中，前两项发现，使用氯氮平后死亡率下降，而第三项则显示死亡率无差异。因此，目前尚无结论性的证据支持氯氮平升高死亡率这一观点。
如果安全性问题并不阻碍医生开具氯氮平，那么导致氯氮平无用武之地的决定性因素是什么？在审视了导致氯氮平使用不足的合理的、理性的理由之外，我们被迫超越理性，为这一现象寻找非理性的解释。一项关于精神科医师针对氯氮平态度的研究显示，医生似乎不情愿开这种药。我建议引入这一术语，“开药者的恐惧”（prescribers’ fear），以描述这一阻力或恐惧。这种情绪与现有证据相悖，因此是非理性的。
从心理学视角出发，这一恐惧似乎起源于1975年。那一年，8名芬兰患者死于氯氮平导致的粒细胞缺乏，阴影至今仍在精神病学领域上空回荡。这些发生在氯氮平刚引进时的死亡事件对业内造成了严重创伤。即使日后引入了安全措施，相关证据也逐渐清晰明了，但业内仍无法消化这些信息片段，将其整合进入我们的临床实践，以超越这一创伤体验。这种非科学、非理性的恐惧与临床相关：医生将一种有效的、有循证学依据的治疗方法拒之门外，不必要地延长了患者遭受痛苦的时间。
我们能做些什么，以改善这一状况呢？个人提议采用三重策略：
1、建立国家性的氯氮平专家咨询中心，并完成以下三个任务：
（1）作为学术金标准，免费解答来自精神科从业人员的一切与氯氮平相关的问题，包括治疗适应征及起始治疗、不良反应的预防、联合用药等；
（2）承担精神科从业人员的氯氮平相关培训任务，包括在精神科机构开办讲座，在学会会议中有所作为，以及提供宣教资料，如患者信息、临床常遇到的各种情况（如流涎、便秘、发热）及潜在的危险情况（如白细胞减少、高血糖等）；
（3）更新氯氮平指南，确保其与最新的研究发现及结果接轨。在良性白细胞减少方面，白细胞计数监测方式应加以修订，以改善非裔患者的治疗率。对于充分知情的患者，氯氮平治疗1年后可酌情降低白细胞计数监测的频率，以减轻其负担。另外，治疗头三个月须监测快速血糖，治疗过程中观察便秘状况，有助于早期检测到危险的不良反应。
2、研发及启用药物警戒系统，当个体被开具第三种非氯氮平的抗精神病药时即发出信号。出现此种状况时，开药的精神科医生应提供合理的、令人信服的论据。针对不给难治性精神分裂症患者开具氯氮平的论据，当地或国家委员会和/或专家将判定其合理性。
3、给予当地或地区委员会职权，判定不给难治性精神分裂症患者开具氯氮平是否合理。
上述建议只是天方夜谭，还是确凿可行？我们可以参考荷兰的例子：2008-2012年间，所有抗精神病药物的处方量上升了8.2%，而氯氮平上升了20%。这一差异很大程度上应归功于荷兰氯氮平协作组的积极工作及其资源的易获得性，该组织有效推动及方便了氯氮平的循证学使用。
目前，鉴于全球范围内美国氯氮平的处方率最低，我们认为，这一议题在美国最为紧迫。借此行动，美国有望弥补先前的欠账，为精神分裂症患者这一最为脆弱易感的群体提供具有循证学依据、相比于目前流行的多药治疗手段性价比更高且便宜很多的医疗方式。最重要的是，它可以为其他面临氯氮平使用不足的国家树立如何解决这一问题的范例。
原文索引：Cohen D,Prescribers fear as a major side-effect of clozapine.Acta Psychiatr Scand 2014 May 20;[Epub ahead of print].DOI: 10.1111/acps.12294
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